وزیر خارجه پیشین دولت باراک اوباما، از نامه گروهی از سناتورهای جمهوریخواه ایالات متحده به رهبران ایران، انتقاد و آن را «خارج از عرف» دیپلماتیک توصیف کرده است.
هیلاری کلینتون، وزیر خارجه پیشین آمریکا، نوزدهم اسفند ماه، به خبرنگاران گفت «باید پرسید دلیل [نوشتن] این نامه چه بود؟»
او افزوده است «یا این سناتورها (امضاءکنندگان نامه ۴۷ سناتور) تلاش کرده‌اند به ایرانی‌ها کمک کنند یا خواسته‌اند به فرماندهی کل قوا (رئیس‌جمهوری ایالات متحده) ضربه بزنند».
همزمان با اعتراض‌های خانم کلینتون به نامه سناتورها، جو بایدن، معاون رئیس‌جمهوری ایالات متحده، نیز در بیانیه‌ای با انتقاد از این نامه گفته است «در ۳۶ سال اخیر در مجلس سنای آمریکا، مورد دیگری را به خاطر نمی‌آورم که سناتورها مستقیما به رهبر یک کشور خارجی، که سال‌ها با آن روابط تنش‌آمیزی داشتیم، نامه نوشته و بگویند که رئیس‌جمهوری آمریکا برای توافق با آنها فاقد مشروعیت قانونی است».
تنها دو روز پیش از آن خبر انتشار نامه سرگشاده ۴۷ سناتور آمریکایی منتشر شده بود که در آن امضاءکنندگان به رهبران سیاسی جمهوری اسلامی ایران هشدار داده بودند هرگونه توافق هسته‌ای، بدون جلب نظر کنگره، می‌تواند با پایان دوره ریاست‌جمهوری باراک اوباما، پایان یابد.
پس از آن نامه کاخ سفید آمریکا این اقدام سناتورهای جمهوریخواه را اقدامی «حزبی» توصیف کرد که می‌تواند «چوب لای چرخ» مذاکرات هسته‌ای بگذارد.
از سوی دیگر جمهوری‌خواهان امضاءکننده نامه و برخی دیگر از چهره‌های سرشناس این حزب از آن دفاع کرده‌اند.
از جمله سناتور جیم ریش در پاسخ به انتقادهای خانم کلینتون، این موضوع که آنها با این نامه به طرف ایرانی کمک می‌کنند را «بی‌منطق» توصیف کرده است.
در ایران نیز نامه واکنش‌هایی را همراه داشته و وزیر خارجه ایران گفته است این نامه نشان‌دهنده این است که آمریکا قابل اطمینان نیست.
تهران و کشورهای طرف گفت‌وگو در مورد برنامه هسته‌ای ایران در تلاش هستند تا به توافقی جامع برسند که از یک سو راه‌حلی برای اثبات کامل صلح‌آمیز بودن برنامه هسته‌ای ایران پیش پا بگذارد، از سوی دیگر به تحریم‌ها علیه جمهوری اسلامی خاتمه دهد.
مخالفان روند مذاکرات هسته‌ای، از جمله گروهی از سیاستمداران آمریکایی یا نخست‌وزیر اسرائیل می‌گویند توافق احتمالی همچنان می‌تواند راه دسترسی به سلاح هسته‌ای را باز بگذارد.
تهران همواره تاکید کرده است که برنامه اتمی آن تنها اهداف صلح‌آمیز را دنبال می‌کند.